Mecanismos moleculares involucrados en la resistencia terapéutica en tumores hipofisarios

-Director: Juan Pablo Petiti

-Área de Investigación: Endocrinología Celular y Molecular. Estudios básicos y aplicados.

-Email de contacto: jpetiti@cmefcm.uncor.edu ,  juanpetiti@yahoo.com.ar

Los adenomas hipofisarios son tumores asociados con problemas complejos de salud, aumento de la morbilidad y mortalidad, que presentan manifestaciones clínicamente debido a la hipo o hipersecreción hormonal y/o a los efectos de masa por compromiso de estructuras locales. Un porcentaje significativo (25-55 %) de tumores hipofisarios posee signos de invasión y resistencia a los tratamientos. En tumores secretantes de GH la baja respuesta al tratamiento convencional con el análogo de somatostatina, octreotida, ha sido asociada con la alteración de los niveles de expresión de los receptores somatostatina (SSTR). El objetivo de nuestro proyecto está dirigido a esclarecer la modulación de la expresión y actividad funcional del receptor SSTR2 y su implicancia en el crecimiento y resistencia al tratamiento con octreotida (OCT) en células tumorales adenohipofisarias. Proponemos analizar los mecanismos moleculares que modulan la señal anti-proliferativa del SSTR2 en tres niveles: 1- sobre la expresión de SSTR2 por interacción con la señal TGFβ1/Smad2/3, 2- sobre la endocitosis de SSTR2 por acción de β-arrestinas y 3- sobre la señalización intracelular de SSTR2 y su asociación con la subunidad Gαi de receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Este abordaje integrador en la respuesta al análogo de somatostatina permitirá comprender el comportamiento refractario de los tumores hipofisarios y aportará información para la identificación de nuevos blancos moleculares que posibilitará la optimización de los tratamientos farmacológicos actuales.

-Integrantes del Grupo de Trabajo:

  • Florencia Picech, Becaria postgrado CONICET

-Publicaciones:

– Trastuzumab inhibits pituitary tumor cell growth modulating the TGFB/SMAD2/3 pathway. *Petiti JP, *Sosa L, Picech F, Moyano Crespo GD, Arevalo Rojas JZ, Pérez PA, Guido CB, Leimgruber C, Sabatino ME, García P, Bengió V, Papalini FR, Estario P, Berhard C, Gutiérrez S, De Paul AL, Mukdsi JH, Torres AI. Endocr Relat Cancer. 2018 (aceptado con cambios menores 24/5/2018). F.I: 5.27

– Oxidative stress and mitochondrial adaptative shift during pituitary tumoral growth. Sabatino ME*; Grondona E*; Sosa L; Mongi Bragato B; Carreño L; Juarez V; da Silva R A; Remor A; de Bortoli L; de Paula Martins R; Pérez PA; Petiti JP; Gutiérrez S; Torres A; Latini A; De Paul AL. Free Rad. Biol. Med. 20:41-55. 2018. F.I: 5.6

– Estrogen receptor β regulates the tumoral suppressor PTEN to modulate pituitary cell growth. Perez PA, Petiti JP, Picech F, Guido CB, Sosa L, Grondona E, Mukdsi JH, De Paul AL, Torres AI, Gutierrez S. J Cell Physiol. 233: 1402-1413. 2018. F.I: 4.08

– Permeability Profiles and Intestinal Toxicity Assessment of Hydrochlorothiazide and Its Inclusion Complex with β-Cyclodextrin Loaded into Chitosan Nanoparticles. Onnainty R, Schenfeld EM, Petiti JP, Longhi MR, Torres A, Quevedo MA, Granero GE. Mol Pharm. 13: 3736-3746. 2016. F.I: 4.32

– The expansion of adult stem/progenitor cells and their marker expression fluctuations are linked with pituitary plastic adaptation during gestation and lactancy. Vaca AM, Guido C, Sosa L, N icola JP, Mukdsi J, Petiti JP, Torres A. Am J Physiol Endocrinol Metab. 311: E367-79. 2016. F.I: 3.82

– Involvement of MEK/ERK1/2 and PI3K/Ak t pathways in the refractory behavior of GH3B6 pituitary tumor cells to the inhibitory effect of TGFβ1. Petiti JP, Sosa L, Sabatino ME, Vaca A, Gutiérrez S, De Paul AL, Torres AI. Endocrinology.  156: 534-547. 2015 (Selected as Cover of the February 2015 issue). F.I: 4.5

– Evidence of cellular senescence during the development of estrogen -induced pituitary tumors. Sabatino ME, Petiti JP, Sosa L, Pérez P, Gutiérrez S, Leimgruber C, Latini A, Torres AI, De Paul AL. Endocr Relat Cancer. 22: 299- 317. 2015. F.I: 4.8

– Inhibitory role of ERβ on anterior pituitary cell proliferation by controlling the expression of proteins related to cell cycle progression. Pérez PA, Petiti JP, Wagner IA, Sabatino ME, Sasso CV, De Paul AL, Torres AI, Gutiérrez S. Mol Cell Endocr inol. 415: 100-113. 2015. F.I: 4.4

– Intestinal uptake and toxicity evaluation   of   acetazolamide   and   its   multicomponent   complexes   with hidroxypropyl -b- cyclodextrin in rats. Mora J, Petiti JP, Longhi MR, Torres AI, Granero GE. Int. J. Pharm. 478: 258–267. 2015. F.I: 3.78

– Proliferative response of lactotrophs to lipopolysaccharide involves afunctional Toll-like receptor 4 (TLR4)/NF-κB pathway: modulator role of 17β-estradiol in experimental pituitary tumor. Sabatino ME, Sosa LV, Petiti JP, Mukds i JH, Mascanfroni ID, Pellizas CG, Gutiérrez S, Torres AI, De Paul AL. Exp Cell Res. 319:3020-3034. 2013. F.I: 3.55

Cooperative effect of E2 and FGF2 on lactotroph proliferation triggered by  signalling   initiated  at  the  plasma membrane”. Sosa L, Gutiérrez S, Petiti JP, Vaca A, De Paul A, Torres A. Am J Physiol Endocrinol Metab. 305: E41-9. 2013. F.I: 4.08

Testosterone abrogates TLR4 activation in prostate smooth muscle cells contributing to the preservation of a differentiated phenotype. Leimgruber C, Quintar AA, García LN, Petiti JP, De Paul AL, Maldonado CA. J Cell Phys iol. 228: 1551- 1560. 2013. F: I: 3.87

17beta-estradiol stimulates the translocation of endogenous estrogen receptor at the plasma membrane”. Gutierrez S, Sosa L, Petiti JP, Mukds i J, Mascanfroni I, Pellizas C, De Paul A, Cambiaso M, Torres A Mol Cell Endocr inol. 355:169-179. 2012. F.I: 4.03

17β- estradiol modulates the prolactin secretion induced by TRH through membrane estrogen receptors via PI3K/Ak t in female rat anterior pituitary cell culture». Sosa L, Gutiérrez S, Petiti JP, Mascanfroni ID, Soaje M, De Paul A, Torres AI.Am J Physiol Endocr